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② 制劑為口服固體速釋制劑。
WHO 對FDA 關於高溶解性的定義作瞭修訂，新定義為: 單次給藥的最大劑量能溶解在≤250 mL 的pH 1.2 ～ 6.8 的37 ℃水溶液中，即認為該原料藥屬於高溶解性。變化之處在於pH 的低限由FDA 規定的1 增至1.2，高限則由7.5 降至6.8。WHO 對這一調整的解釋是，FDA 指導原則發佈之後的科學研究和論文表明pH 1.2 ～ 6.8 的范圍更合適。WHO 對於pH-溶解度曲線的測定要求與FDA保持一致。
4 關於原料藥BCS 分類的定義
提及內容: 適用劑型為口服固體速釋制劑; 復方制劑按“最差條件”進行試驗，例如阿莫西林和克拉維酸。克拉維酸屬於BCSⅢ類，阿莫西林屬於BCSⅠ類，那麼復方制劑就應按BCSⅢ類要求進行試驗。未提及內容: 是否必須為發揮全身治療作用的制劑; 口腔內吸收的劑型的適用性，如含片和舌下片; 口腔崩解片、分散片的適用性。
除上述等人體研究作為直接證據之外，EMA也接受某些研究可以作為滲透性的支持性證據。如果有報道能證明某藥物的溶液劑和固體劑型在口服後生物等效，就可以作為支持高滲透性的證據，因為這個研究結果提示處方因素對於吸收限制的影響可以忽略不計。另外，經充分論證的體外滲透性研究( 采用標準模型藥進行論證) 結果也可以作為體內數據的支持性依據。EMA 沒有指出具體的體外滲透性研究方法。
1、適用的註冊類型
對於符合豁免條件的含BCSⅡ類活性成分的仿制藥: 如果Cmax是表征藥物療效的關鍵指標，需要更審慎地評估作出錯誤的生物等效性豁免及其後果的風險。
4、制劑的溶出度
1、什麼是BCS
應關註原料藥晶型、輔料或生產工藝對生物利用度的影響，對這些因素造成的作出錯誤豁免決定的風險進行評估，並進一步地與監管機構進行溝通。
通透性的分類標準以藥物在人體內的吸收程度( 吸收分數，而不是系統生物利用度) 為間接依據，以測定穿透人體腸壁的量為直接依據。測定方法分為兩類，第一類為人體內的藥代動力學研究，包括質量平衡法和以靜脈給藥為對照的絕對生物利用度法; 第二類為腸壁滲透性研究，包括人體內腸灌註試驗、動物模型的體內或在體腸灌註試驗、人或動物組織切樣體外滲透性試驗、體外表皮細胞培養滲透性試驗。
FDA :
WHO 除瞭在槳法的轉速和溶出介質的溫度要求上與FDA 不同之外，其他方面皆保持一致。
監管機構將BCS 應用於生物等效性豁免最早可追溯到1995 年。美國FDA 最早對原料藥進行BCS 分類，目的是允許工藝放大和上市後變更的產品豁免生物等效性研究。當時，僅僅是上市後制劑的變更才考慮應用BCS 分類豁免生物等效性研究。
EMA :
FDA 對於高滲透性的判斷標準為:制劑口服後吸收程度≥90%，即認為該原料藥屬於高滲透性。
WHO :
對於符合豁免條件的含BCSⅢ類活性成分的仿制藥，需要更審慎地評估作出錯誤的生物等效性豁免及其後果的風險，例如需考慮特定吸收部位、在吸收部位與轉運蛋白發生相互作用的風險、輔料的風險和治療學風險等。
制劑之間的治療等效性一般需要進行體內生物等效性研究來論證，但是如果體外研究能夠充分證明體內性能無差異，那麼可以豁免此項研究。
一、指導原則發佈的歷史
④ 制劑能夠快速溶出，即該制劑在3 種不同pH 的溶出介質中( pH1.2，pH 4.5 和pH 6.8 標準溶出介質) ，以槳法( 50r·min －1 ) 或籃法( 100 r·min －1 ) ( 體積≤900 mL) ，在30 min 內的溶出量≥85%。
有些藥物存在特定的藥代動力學人群差異，例如種族差異、細胞色素P450 酶系統的多態性等，對於這類藥物采用基於BCS 的生物等效性豁免，需要審慎對待，建議咨詢監管機構。
對每種制劑應至少測定12 片( 或粒) 。取樣點應盡可能多，以便充分反映溶出曲線( 例如10，15，20， 30 min) 。采用f2因子計算試驗制劑與對照制劑的溶出曲線相似程度。但是，當試驗制劑與對照制劑在上述3 種溶出介質中15 min 內的溶出量≥85% 時，就不再需要進行溶出曲線比較。
溶出度可能存在爭議的問題是樣品的批次、溶出介質的溫度、是否需要在原料藥溶解度最低的pH條件下進行溶出度試驗、槳法的轉速。
FDA，WHO 和EMA 對於高溶解性的定義和測定方法方面的差異見表1。
每個pH 值至少測定3 次，根據結果偏差情況，可適當增加測定次數。溶解度測定方法推薦采用搖瓶法，其他方法如酸堿滴定法，若可證明該方法可測定原料藥的平衡溶解度，也可接受。測定時，溶液溫度應保持在( 37 ± 1) ℃。測定用溶液可選擇USP 收載的緩沖液，也可用其他緩沖溶液，在每次測定前後都應對緩沖液的pH 進行測定。緩沖液中藥物濃度的測定方法應符合含量測定的一般要求，並且應能夠將藥物與它的降解產物區分開來的能力。由於pH或緩沖液成分造成原料藥降解的情況，應隨其他的穩定性數據一起遞交。
③ 輔料:對於BCS Ⅰ和BCS Ⅲ原料藥，應使用常規用量的常用輔料。對於可能影響到生物利用度的輔料( 如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉或其他表面活性劑)，應瞭解其對胃腸蠕動、與藥物的相互作用、滲透性、與膜轉運體之間的相互作用，在試驗制劑和對照制劑中應具定性相同、定量相似。
本文首先比較的就是上述3 個指導原則所適用的註冊范圍。然後，根據逢甲商旅評價｜台中逢甲商旅評價基於BCS 豁免生物等效性研究應考慮的因素，比較它們之間在重點概念、測定方法和評判標準等重要內容上的異同。
采用USP 規定的第一法裝置( 籃法) 100r·min－1，或者第二法裝置( 槳法) 50 r·min －1，在體積≤900 mL 的下列每種溶出介質中測定溶出度: pH1. 0 ～ 1. 2 的0.1 mol·L－1 HCl 或符合USP 的無酶人工胃液、pH 4.5 的緩沖液、pH 6.8 的緩沖液或符合USP 的無酶人工腸液。對膠囊劑或用明膠包衣的片劑，可用含酶的人工胃腸液。
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對於特定劑型，在符合某一標準時，BCS 可以作為申請人和監管機構評判是否可以豁免生物等效性研究的工具，這就是基於BCS 的生物等效性豁免的定義。
3 關於劑型的規定
EMA 同樣對FDA 的定義作瞭修訂，修訂後的內容與WHO 的定義基本一致，即: 單次給藥的最大劑量能溶解在≤250 mL 的pH 1 ～ 6.8的37 ℃水溶液中，即認為該原料藥屬於高溶解性。
對於符合豁免條件的含BCSⅢ類活性成分的仿制藥: 一般地，當藥物的吸收程度較低( 特別是當Fabs ＜ 50%) 時，如果吸收部位局限於胃腸道近端和/或吸收機制服從誘導/競爭機制時，需要更審慎地評估作出錯誤的生物等效性豁免及其後果的風險。
由於FDA，EMA 和WHO 各自指導原則關註的因素基本一致，主要包括以下方面:對藥物治療指數的風險評估、劑型、原料藥的BCS 分類、制劑的溶出度、輔料和豁免標準。
盡管FDA 沒有明確提出風險評估的概念，但是在治療指數和輔料等方面體現瞭對風險評估的考慮。
一般情況下，應使用常規用量的常用輔料，考慮並說明輔料對生物利用度或溶出度的作用。對於BCS Ⅰ原料藥的制劑，盡管輔料不太可能對生物利用度造成影響，但若無證據排除這一影響，仍然建議試驗制劑使用與對照制劑用量相近的相同輔料。對於BCS Ⅲ原料藥的制劑，為瞭排除對膜轉運體影響的不同，應采用與對照制劑定性相同定量相似的輔料。
目前適用的朝馬轉運站住宿｜朝馬轉運站住宿推薦劑型僅為發揮全身作用的口服固體速釋制劑，不適用於緩釋制劑和口腔內有吸收的制劑，如含片和舌下片。對於口腔崩解片和分散片等這些劑型，一般情況下，當排除瞭口腔吸收時，可能適用，建議咨詢申請國的監管機構。對於口服固體復方速釋制劑是否適用的問題，由於FDA 未作規定，WHO 采用“最差條件”原則，而EMA 的要求較為模糊，因此對於此類制劑的豁免要求，建議咨詢監管機構。
① 常用輔料。
通常，使用經FDA 批準的用於口服固體速釋制劑的輔料，不會引起BCSⅠ類藥物的吸收問題。但是，如果處方中使用瞭新輔料或者輔料用量超過常量許多時，應論證輔料不會影響藥物的生物利用度，一般以藥物的溶劑為對照獲得生物利用度來分析判斷。某些輔料用量較大時，如表面活性劑( 如聚山梨酯-80) 和甜味劑( 如甘露醇、山梨醇) ，可能會引發問題，應與審評人員溝通。
EMA 同樣對FDA 的定義作瞭修訂，修訂後的內容與WHO 的定義基本一致，即: 制劑口服後吸收程度≥85%，即認為該原料藥屬於高滲透性。EMA 強調滲透性依據應來自人體研究，規定應根據可靠的人體研究，合理證明藥物的完全吸收情況，推薦方法為絕對生物利用度或質量平衡研究。在應用質量平衡研究時，EMA 給出瞭比FDA 更為具體的要求。當使用質量平衡研究數據來支持完全吸收情況時，如果將代謝物納入吸收量計算，必須確保該代謝物是在吸收後才形成的。
5 、關於制劑溶出度測定方法的要求
FDA，WHO 和EMA 3 個監管機構對於基於BCS 的生物等效性豁免的適用註冊范圍基本一致，FDA: ① IND，NDA 過程中的變更。② 仿制藥申請。③ 批準上市後的變更。
三、內容對比和分析
WHO 將漿法的轉速由FDA 規定的50 r·min － 1 放寬至75 r·min － 1。FDA 未規定溶出介質的溫度，WHO則要求溶出介質的溫度為( 37 ± 1) ℃。在溶出曲線的對比方法和判斷標準上，WHO 與FDA 保持一致。FDA 指出瞭15 min 溶出量≥85%的情況與30 min 溶出量≥85% 的情況相比，可以不再要求進行溶出曲線對比，WHO 進一步在指導原則中為這兩種情況起瞭新名稱: 在上述3 種溶出介質中，如果15 min 內的溶出量≥85%，定義為非常快速溶出; 如果30 min 內的溶出量≥85%，定義為快速溶出。
① 不屬於治療指數窄的藥物。
選擇250 mL 作為劑量與溶解度的比值是因為在制劑的生物等效性研究中，規定受試者服藥時用250 mL 水送服，如果最高規格的制劑能夠在不依賴生理pH 值的情況下完全溶解在250 mL 水中，那麼原料藥的溶解度就不會成為阻礙該藥物在小腸中吸收的因素。
⑤ 輔料應使用FDA 批準的用於口服固體速釋制劑的輔料。如含有新輔料或原輔料用量超常多時，應論證輔料不影響藥物的生物利用度。某些輔料用量過大時，如表面活性劑( 如聚山梨酯-80) 和甜味劑( 如甘露醇、山梨醇) 可能會引發問題，需與審評人員溝通。
基於BCS 的生物等效性豁免，其理論依據是原料藥溶解性、滲透性和制劑溶出度很大程度上決定瞭口服固體速釋制劑的吸收速度和程度。但是，某些輔料可能影響藥物的體內吸收，卻無法從體外溶出反映出來。因此，基於BCS 的生物等效性豁免，除瞭考慮上述3 種因素外，也必須將輔料納入考察范圍。
一般情況下，在沒有資料表明藥物在胃腸道不穩定的情況下，以人體內質量平衡研究結果或者絕對生物利用度為依據。而當運用腸壁滲透性研究結果為依據時，例如人體內腸灌註試驗，應證明方法的適用性，包括采用已被證明吸收程度代表低吸收( 如＜ 50%) 、中等吸收( 如50% ～ 89%) 、高吸收( ≥90%) 的模型藥物對方法進行驗證。同時，對於被動轉運的藥物，應限制使用非人體的滲透性試驗結果為判據。
四、基於BCS 的生物等效性豁免應考慮的因素
( ii) 制劑應符合pH 6. 8 條件下的快速溶出，即在pH 6. 8的標準溶出介質中，以槳法( 75r·min － 1 ) 或籃法( 100 r·min － 1 ) ( 體積≤900 mL) ，在30 min 內的溶出量≥85%。
FDA，WHO 和EMA 對於高滲透性的定義和測定方法方面的差異見表2。
WHO 對FDA 關於高滲透性的定義作瞭修訂，新定義為: 制劑口服後吸收程度≥85%，即認為該原料藥屬於高滲透性。吸收程度由FDA 指導原則中的90% 放寬至85%，其原因是FDA 指導原則發佈之後的科學研究和論文表明將吸收程度放寬至85%更合適。
臨床的風險利益評估: 對於公共健康和個體患者來說，隻有當豁免生物等效性研究的潛在益處大於其錯誤結論及其後果引起的風險時，生物等效性豁免的申請才能被通過。
7 、關於基於BCS 的生物等效性豁免的適用標準
③ 原料藥屬於BCS Ⅰ類。
在WHO 和EMA 將豁免范圍放寬至BCS Ⅰ和BCS Ⅲ的情況下，對於BCSⅠ和BCS Ⅲ類藥物，輔料的選擇原則略有不同。對前者是推薦采用以下原則，對後者則是強制要求。即試驗制劑采用與參比制劑相同種類、用量相似的輔料。如果要使用可能影響生物利用度的輔料( 例如聚山梨酯-80、甘露醇、山梨醇等) ，建議無論從種類，還是數量上都保持一致，並咨詢監管機構。
WHO 測定滲透性的方法與FDA 指導原則基本一致。
當準備為某藥物申請基於BCS 的生物等效性豁免時，首先應瞭解它在申請國的適應癥和治療指數情況。有時候同一種藥物在不同國傢的適應癥不一樣，引入的風險也不一樣，例如，在一些國傢，阿莫西林主要用於輕度至中度上呼吸道、尿路或其他部位感染的非臥床患者的治療，而在另一些國傢，阿莫西林可能用於威脅生命或重度感染的治療，如果生物等效性結論錯誤，會使患者面臨極大的風險。對於治療指數窄的藥物，幾乎所有的指導原則都認為基於BCS 的生物等效性豁免不適用這類藥物，但對於治療指數窄的定義，則需要向申請國的監管機構確認。
② 制劑為口服固體速釋制劑，不包括口腔內吸收的藥物，如含片和舌下片。
在溶出曲線的對比方法和判斷標準上，WHO 與FDA 和WHO 保持一致。EMA 同樣提出瞭FDA 未曾給出的非常快速溶出和快速溶出的定義，內容與WHO保持一致。FDA，WHO 和EMA 對於溶出度測定方面的差異見表3。
6 、關於輔料的規定
二、BCS 和基於BCS 的生物等效性豁免
FDA，WHO 和EMA 在各自指導原則中對輔料均作出瞭相應要求，由於FDA 僅將豁免范圍設為BCSⅠ類，而WHO 將豁免范圍擴大到BCSⅡ和Ⅲ類，EMA 將豁免范圍擴大到BCSⅢ類，因此對於輔料的要求也相應不同。
與FDA 相比，WHO 和EMA 的意見一致，都放寬瞭高溶解性的定義，這使得一些原本按FDA 規定不在BCSⅠ范圍之內的藥物被劃入BCSⅠ類。在數據來源和測定方法上，3 個監管機構的要求基本一致，但具體要求上詳略有別。
作為一般原則，仿制藥與對照藥中輔料的組成越接近，基於BCS 原則作出錯誤BE 豁免的風險就越小。應論證仿制藥中的輔料不會導致仿制藥與對照藥在吸收過程的差異，也不會由於相互作用而影響藥物的藥代動力學特性。一般可以通過以下方法論證: 在輔料種類方面，仿制藥輔料與對照藥一致，或者與已在ICH成員國上市的同品種仿制藥一致。在輔料用量方面，仿制藥輔料含量應與對照藥相近，或者是該類劑型的常規用量。對於符合豁免條件的含BCSⅢ類活性成分的仿制藥，一般情況下，當藥物的吸收程度較低( 特別是當Fabs ＜ 50%) 時，如果吸收部位局限於胃腸道近端和/或吸收過程服從誘導/競爭機制時，需要對輔料的定性和定量組成作詳細評估———偏離對照藥越多，作出不適當的豁免決定的風險就越大。
對於符合豁免條件的含BCSⅡ類活性成分的仿制藥，應對處方中所用表面活性劑的類型和用量進行嚴格的評估。
（1）關於高溶解性台中住宿優惠｜台中住宿優惠推薦的定義
對於可能影響到生物利用度的輔料( 如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉或其他表面活性劑)，應瞭解其對胃腸蠕動、與藥物的相互作用、滲透性、與膜轉運體之間的相互作用，並在試驗制劑和對照制劑中應具定性和定量的等同性。
提及內容: 適用劑型為口服固體速釋制劑，不包括口腔內吸收的劑型，如含片和舌下片。未提及內容: 是否必須為發揮全身治療作用的制劑; 口腔崩解片、分散片的適用性; 復方制劑的適用性。
FDA，WHO 和EMA 對於應用基於BCS 豁免生物等效的判定條件存在著較大的差異，FDA 的指導原則發佈時間最早，也最為保守。不過2014年做瞭更新，相對開始開放瞭。WHO 的發佈時間雖早於EMA，但判定條件卻似乎更為開放。
WHO: ① 多來源( 仿制) 藥申請。② 上市批準後變更。
EMA 除瞭對溶出介質的溫度有明確要求外，其他方面與FDA 保持一致，特別是漿法轉速，EMA 和FDA均為50 r·min -1，比WHO 的75 r·min －1更為苛刻。EMA 超出FDA 和WHO 的要求: 在選擇溶出介質時，除上述3 種介質外，可能還需要在原料藥最低溶解度的pH 條件下進行額外的研究; 不得使用任何表明活性劑; 建議對試驗制劑和對照制劑的一個以上批次進行研究。
隨著對BCS 瞭解的不斷加深，基於BCS 的生物等效性豁免的應用范圍也得以拓寬。2000 年8 月，FDA 發佈瞭將BCS 應用於速釋固體口服制劑的生物等效性豁免的指導原則。隨後，其他監管機構開始接受這一理念並發佈瞭相應的指導原則，例如WHO 於2006 年發佈的Technical Report SeriesNo．937，其中Annex 7 和Annex 8 引入瞭基於BCS 的生物等效性豁免，EMA 於2010 年發佈的生物等效性研究指南也引入瞭類似內容。
WHO 的風險評估體現在對臨床的風險利益評估和對豁免BCSⅡ和Ⅲ類的風險評估。
與FDA 相比，WHO 和EMA 的意見一致，都放寬瞭高滲透性的定義，這使得一些原本按FDA 規定不在BCSⅠ范圍之內的藥物被劃入BCSⅠ類。例如，根據WHO 和EMA 的規定，原本屬於BCSⅢ的對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、別嘌醇、拉米夫定和異丙嗪，可以劃入BCSⅠ類。
① 根據藥物的治療指數和臨床適應癥作出錯誤的豁免生物等效性研究決定的風險。
體內生物等效性研究是證明制劑之間治療等效性的一種手段。隨著BCS 概念的提出和不斷得到論證，越來越多的監管機構開始考慮並接受基於BCS 的生物等效性豁免，特別是中國國傢局剛剛發佈的 ，更是激起瞭中國藥企的學習的熱情。我們瞭解一下最具權威性的FDA、WHO 和EMA 的指導原則。
③ 原料藥可以為BCSⅠ、Ⅱ和Ⅲ類，但對應的制劑溶出度要求不同:
a: 原料藥為BCS Ⅰ類: 制劑符合快速溶出的要求，即在pH 1． 2，pH 4． 5 和pH 6． 8 的標準溶出介質中，以槳法( 75r·min －1 ) 或籃法( 100 r·min －1 ) ( 溫度37 ℃，體積≤900 mL) ，在30 min 內的溶出量≥85%。試驗制劑與對照制劑的溶出曲線比較，f2 ＞ 50。若試驗制劑與對照制劑在上述溶出條件下，15 min 內的溶出量≥85%，可認為是極快速溶出制劑，不再需要比較溶出曲線。
b: 原料藥為BCS Ⅲ類: 若試驗制劑與對照制劑都是極快速溶出的制劑，即在pH 1.2，pH4. 5 和pH 6. 8 的標準溶出介質中，以槳法( 75r·min － 1 ) 或籃法( 100 r·min － 1 ) ( 體積≤900 mL) ，在15 min 內的溶出量≥85%。這種情況下，可以考慮豁免生物等效性研究。一般情況下，在進行資料審評( 比如特定部位吸收、吸收部位的抑制/競爭、輔料以及治療風險) 時，對BCS Ⅲ類原料藥的制劑做出豁免生物等效性研究結論的錯誤風險高於BCSⅠ類。
c: 原料藥在pH 6． 8 溶液中具有較高溶解性但在pH 1. 2 或pH 4. 5 溶液中溶解性差的制劑( BCSⅡ中的弱酸性化合物) 。BCS Ⅱ中有一些弱酸性化合物原料藥同時符合以下條件時，可以考慮豁免生物等效性研逢甲夜市住宿｜逢甲夜市住宿推薦究:
( i) 在pH 6. 8 溶液中具有較高溶解性，即單次給藥的最大劑量能溶解在≤250 mL pH6. 8 緩沖液中。
EMA 對於pH-溶解度曲線的測定要求與FDA基本一致，但在選擇pH 個數上存在一些差異。EMA 要求應至少在pH 1 ～ 6. 8 范圍內的3 份緩沖液中進行測定( pH 最好為1. 2，4. 5 和6. 8) ，並且如果pKa 在規定的pH 范圍內，還應在pKa 條件下進行研究。另外，EMA 建議采用EP 收載的緩沖液。
( iii) 在pH 1. 2，pH 4. 5和pH 6. 8 的標準溶出介質下，試驗制劑與對照制劑的溶出曲線比較，f2 ＞ 50。對於此類仿制藥，應對處方中所用的表面活性劑輔料的類型和用量進行嚴格的評價。
④ 輔料不應導致試驗制劑與對照制劑在吸收方面的差異( 如對胃腸道運動或轉運過程的影響) ，也不應因相互作用而影響活性藥物的藥代動力學特性。
① 全身性作用的口服固體速釋制劑，對於口腔分散片或口腔崩解片，應排除口腔吸收。
② 原料藥不同BCS 類別及制劑的溶出度要求:
a: 原料藥為BCS Ⅰ類: 制劑符合快速溶出的要求，即在pH 1. 2，pH 4. 5 和pH 6. 8 的標準溶出介質中，以槳法( 50r·min － 1 ) 或籃法( 100 r·min － 1 ) ( 體積≤900 mL) ，在30 min 內的溶出量≥85%。試驗制劑與對照制劑的溶出曲線比較，f2 ＞ 50。若試驗制劑與對照制劑在上述溶出條件下， 15 min 內的溶出量≥85%，可認為是極快速溶出制劑，不再需要比較溶出曲線。
b: 原料藥為BCS Ⅲ類: 若試驗制劑與對照制劑都是極快速溶出的制劑，即在pH 1. 2，pH 4. 5 和pH 6. 8 的標準溶出介質中，以槳法( 50 r·min － 1 ) 或籃法( 100r·min － 1 ) ( 體積≤900 mL) ，在15 min 內的溶出量≥85%。這種情況下，可以考慮豁免生物等效性研究。一般情況下，與含BCSⅠ類的制劑相比，應更為謹慎地審查含BCS Ⅲ的制劑豁免生物等效性研究的風險。( 比如特定部位吸收、與吸收部位轉運蛋白相互作用的風險、輔料組成以及治療風險) 。
在基於BCS 的生物等效性豁免的適用劑型上，FDA，WHO 和EMA 的規定基本一致，即豁免僅適用於口服固體速釋制劑。但是，口服固體速釋制劑涵蓋范圍較為寬泛，因此監管機構對涉及劑型的具體問題作出瞭進一步的規定，各自側重方面並不完全相同。
④ 對於速釋復方制劑，復方中所有活性藥物成分都應屬於BCS Ⅰ或BCS Ⅲ，並符合相關上述條件。輔料應符合上述條件。
FDA、WHO和EMA關於基於BCS生物等效性豁免異同分析
綜合上述比較的結果，我們建議在進行基於BCS 的生物等效性豁免研究時，應考慮下列因素。
（2）關於原料藥高滲透性的定義
1、風險評估
風險評估建議從3 個方面入手: 對藥物適應癥和治療指數的評估、對可能影響生物利用度的多晶型、輔料和生產工藝的評估、對特定的藥代動力學人群差異的評估。
在數據來源和測定方法上，3 個監管機構的要求基本一致，但具體要求上詳略有別。
發佈時間最早的FDA 指導原則中沒有引入風險評估概念。WHO 和EMA 在放寬BCS 分類豁免范圍的同時，引入瞭風險評估概念。需要風險評估的主要方面包括: 適應癥、治療指數、BCS 分類、劑型和輔料等，有時僅需考慮某一方面，有時則需綜合考慮。
2、關於風險評估的規定
EMA: ① 原研藥研究過程中的變更。② 仿制藥申請。③批準上市後的變更。需要說明的是，WHO 不接受新藥的申請。
3、原料藥的BCS 分類
關於高溶解性和高滲透性的定義，FDA 與WHO 及EMA 存在較大的差異。FDA 較為保守，WHO 和EMA 則較為開放，這導致瞭有些按FDA 規定不屬於BCSⅠ的藥物，按WHO 或EMA 的規定，可能就屬於BCSⅠ類藥物。這一點對於某些藥物能否豁免非常重要，因此，建議研究者根據所在申請國監管機構的測定方法來判斷原料藥的溶解性和滲透性。在引用文獻數據時，考慮數據來源的適用性，例如滲透性，應關註劑量規格、特定的藥代動力學人群差異( 比如細胞色素P450 酶系統的多態性) 等問題。
需要格外關註的是，FDA 僅規定BCSⅠ能夠申請豁免，而WHO 和EMA 不但放寬瞭BCSⅠ的界定標準，而且允許符合特定條件的BCS Ⅲ申請豁免，WHO 甚至允許部分BCS Ⅱ申請豁免。因此，當某個藥物不在BCSⅠ范圍內時，不意味著不能申請豁免，而是需要更多的關註豁免的理由、風險和監管當局的態度。
對於溶解性的判定，所有的指導原則都沒有提到原料藥晶型問題，而這個因素關乎物質的溶解性能，因而在溶解性的判定上引用文獻或某些指導原則的資料是存在一定風險的，建議以實測數據為依據。根據高溶解性的定義，測定可能有另一種方法，即根據說明書上的單次給藥的最大劑量，將該劑量的原料藥分別投入到pH 1 ～ 6.8 的250 mL 的37 ℃水溶液中，觀察它們能否在這些溶液中溶解，如果都能溶解則證明是高溶解性。不建議使用這種方法，因為與繪制pH-溶解度曲線相比，這種方法無法直觀地觀察溶解度與pH的關系，可能遺漏一些特殊情況，例如溶解度與pH 為非線性的關系，從而導致錯誤地劃分溶解性的類別。
2、什麼是基於BCS 的生物等效性豁免
FDA 對於高溶解性的判斷標準為:單次給藥的最大劑量能溶解在≤250 mL 的pH 1 ～7.5 的37 ℃ 水溶液中，即認為該原料藥屬於高溶解性。
對於樣品的批次，FDA和WHO 沒有明確規定，EMA 則要求一個批次以上，建議應采用具有代表性的生產批樣品進行試驗，一個以上的批次不是過分的要求，確保風險降至最低。
對於溶出介質溫度，FDA 未作規定，WHO 和EMA 則明確要求控制在( 37 ± 1) ℃，對於研究者而言，建議控制在( 37 ± 1) ℃。
對於是否需要在原料藥溶解度最低的pH 條件下進行溶出度試驗，僅EMA 對此提出瞭要求，但未給逢甲夜市住宿｜逢甲夜市住宿推薦出充分的理由，因此如果在歐盟申報，建議進行此項研究。
對於槳法的轉速，WHO 規定75 r·min － 1，FDA 和EMA 雖然都規定50 r·min － 1，但EMA 的措辭為“通常為50r·min － 1”，有意為修訂留有餘地，因為根據文獻報道，轉速由50 r·min － 1放寬至75 r·min － 1可更少地引起錐度現象，可能是更佳的選擇。如果研究者擬將槳法的轉速設為75 r·min － 1，建議咨詢監管機構。
對於輔料的選擇，更多地是基於風險評價。一般而言，選擇輔料時，應符合以下原則:
為便於準確判斷，應繪制原料藥的pH-溶解度曲線。為準確測得pH 1 ～ 7.5 范圍內的溶解度曲線，應選擇多個pH 條件，一般以原料藥的離子化特性為依據來決定pH 值的個數，例如，當藥物的pKa為3 ～ 5 時，藥物的溶解度應在pH = pKa，pH =pKa + 1，pH = pKa －1，pH = 1 和pH = 7.5 處測定。
② 用量在常規用量范圍之內。
③ 對體內吸收過程無影響。如果監管機構有相應的數據庫，建議從該庫中選擇常用輔料及其用量。
BCS 全稱為biopharmaceutics classification system，國內一般譯作生物藥劑學分類系統，是根據藥物在水中的溶解度和腸壁滲透能力對藥物進行科學分類的標準。對於口服固體速釋制劑而言，原料藥的溶解性、滲透性和制劑的溶出度這3 個方面基本決定瞭藥物在體內的吸收速度和程度。根據FDA指導原則的定義，原料藥按照BCS 可分為以下幾類: BCS Ⅰ: 高溶解性-高滲透性; BCS Ⅱ: 低溶解性-高滲透性; BCS Ⅲ: 高溶解性-低滲透性; BCS Ⅳ: 低溶解性-高滲透性。
綜上，不同監管機構在豁免標準上不完全一致，藥品申請人在應用基於BCS 的生物等效性豁免時，應充分咨詢申請國監管機構的意見。
來源：中國新藥雜志2012第21卷第24期
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提及內容: 適用劑型為口服固體速釋制劑; 必須為發揮全身治療作用的制劑; 對於口腔分散片或口腔崩解片，應排除口腔吸收; 適用於速釋型復方制劑，條件是復方中的所有活性成分都屬於BCS 分類Ⅰ或Ⅲ，並且輔料符合章節IV．2 的要求。未提及內容: 無。
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